Scoperto un nuovo target per la terapia del dolore

LUDOVICA R. POGGI

NOTE E NOTIZIE - Anno XIX – 25 giugno 2022.

Testi pubblicati sul sito www.brainmindlife.org della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie o commenti relativi a fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione “note e notizie” presenta settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati fra quelli pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui argomento è oggetto di studio dei soci componenti lo staff dei recensori della Commissione Scientifica della Società.

[Tipologia del testo: RECENSIONE]

Il dolore, come si legge negli scritti del Corpus Hippocraticum risalenti al V secolo a.C., è una delle ragioni della nascita della scienza medica, l’altra essendo la necessità di trovare per l’ammalato un regime alimentare e comportamentale adatto al suo stato e in grado di favorire la guarigione ed evitare la morte.

Attualmente lo studio del dolore costituisce un campo di indagine così vasto che le branche specialistiche in cui è suddiviso tendono sempre ad aumentare, e i singoli approdi sconfinano in altre aree della ricerca neuroscientifica, come è accaduto nel caso di particolari tipi di dolore associato a sofferenza psichica, configurata in sindromi ansiose o disturbi da stress acuto o traumatico. Negli ultimi decenni una grande mole di dati ha cambiato la visione tradizionale del dolore cronico, consentendo il riconoscimento di alcuni tipi in cui la patogenesi è paragonabile a quella di una malattia neurodegenerativa[1].

I numerosi progressi compiuti nella biologia molecolare e nella biochimica del dolore hanno consentito anche un ampliamento della gamma dei farmaci antidolorifici introdotti in terapia, che nella farmacologia classica erano limitati alle due grandi categorie degli analgesici, costituiti da molecole agenti sul cervello, e degli antidolorifici, in massima parte costituita da antiinfiammatori ad azione periferica.

Se studi del passato tendevano a stabilire quando la ripetizione di uno stimolo determinava l’innalzamento della soglia di risposta per abitudine e quando, invece, ne causava l’abbassamento per sensibilizzazione, attualmente tutti gli aspetti del secondo caso sono indagati dai ricercatori che lavorano nel campo dei meccanismi dell’algesia.

Nella nostra specie, la stimolazione ripetitiva o prolungata mediante noxae in grado di attivare i nocicettori determina un’accresciuta percezione del dolore per effetto di un fenomeno psicofisico conosciuto col nome di sommazione temporale (Arendt-Nielsen, 2015)[2]. Tale fenomeno è dipendente dalla frequenza, si verifica a seguito dell’applicazione di stimoli di alta soglia meccanici, elettrici e termici, e può essere evocato dai tessuti cutanei, muscoloscheletrici e viscerali. L’origine della sommazione temporale nella nocicezione è stata indagata mediante studio elettrofisiologico dell’attività nocicettiva e del riflesso di retrazione, ed è stata ricondotta alla plasticità dipendente da attività del sistema nervoso centrale (Arendt-Nielsen et al., 1994; Koltzenburg & Handwerker, 1994). Un importante correlato neurale di questa sommazione temporale degli stimoli dolorifici è il fenomeno del “wind-up” delle risposte dei neuroni del corno dorsale del midollo spinale.

Il wind-up consiste nella risposta progressivamente accresciuta dei neuroni prevalentemente profondi del corno posteriore midollare, nel corso di una stimolazione nocicettiva ripetitiva continua delle fibre C (Mendell & Wall, 1965). Teodora Trendafilova, lavorando con un gruppo di ricercatori coordinati da David Bennett, al fine di comprendere le basi genetiche di questa sommazione temporale, ha realizzato uno studio GWAS del wind-up in volontari umani sani, giungendo all’identificazione di un gene che ha fornito un illuminante chiarimento sul meccanismo molecolare di regolazione di questo fenomeno, suggerendo una nuova possibilità di terapia del dolore.

(Trendafilova T., et al., Sodium-calcium exchanger-3 regulates pain “wind-up”: From human psychophysics to spinal mechanisms. Neuron – Epub ahead of print doi: 10.1016/j.neuron.2022.05.017, 2022).

La provenienza degli autori è la seguente: Nuffield Department of Clinical Neurosciences, Oxford University, Oxford (Regno Unito); School of Mathematics and Statistics, Faculty of Science, Technology, Engineering and Mathematics, The Open University, Milton Keynes (Regno Unito); Department of Genetics, Evolution and Environment, University College London, London (Regno Unito); Department of Neuroscience, Physiology and Pharmacology, University College London, London (Regno Unito); School of Psychology and Neuroscience, University of Glasgow, Glasgow (Regno Unito); GENMOL, University of Antioquia, Medellin (Colombia); Unity of Molecular Neurobiology and Genetics, Peruvian University Cayetano Heredia, Lima (Perù); Instituto de Alta Investigacion, Universidad de Tarapacà, Arica (Cile).

Non è semplice introdurre alla fisiopatologia del dolore chi non abbia già una conoscenza di anatomia e fisiologia di base; tuttavia, presentare alcuni aspetti semplici e impressionanti della fenomenica del dolore come ha fatto a novembre dello scorso anno Giovanni Rossi[3], può aiutare a entrare nella dimensione problematica.

Questi esempi formulati attraverso domande, tratti da un’introduzione del nostro presidente e da me proposti di recente, possono illustrare alcuni aspetti interessanti e solo in parte chiariti del rapporto tra funzioni cerebrali e dolore: “Se si stimola un cervello in toto a bassa frequenza, cosa accade? Si induce analgesia. Se una persona che avverte un dolore si spoglia nuda e si guarda allo specchio, cosa accade? Il dolore diminuisce, ossia si innalza la sua soglia. Se si stimolano con aghi rotanti ad alta frequenza le radici posteriori del midollo spinale di una persona sofferente per un dolore somatico, cosa accade? Per interferenza al varco della soglia spinale e lungo le vie ascendenti si riduce il dolore. E se invece si induce una reazione di stress in una persona che patisce di un dolore somatico, cosa accade? Il dolore è maggiore. E se la stessa persona ha paura, si spaventa o è sottoposta a un evento di grande impatto emotivo, cosa accade? Cresce la sofferenza. Se si dice a una persona che il dolore che sta patendo crescerà progressivamente se non assume subito un analgesico, cosa accade? Il dolore aumenta[4]”[5].

L’era contemporanea della ricerca in questo campo comincia con la definizione di dolore che ancora oggi si adotta:

“Il dolore è così definito: “Una spiacevole esperienza sensoriale ed emozionale associata a danno tessutale attuale o potenziale o descritta nei termini di tale danno”[6]. La definizione fu proposta dall’International Society for the Study of Pain (IASP) nel 1979 e confermata fino ad oggi perché “La lesione, come riferimento imprescindibile, spiega la centralità della conoscenza delle basi molecolari e della neuroanatomia del sistema che consente la percezione della sensazione algica e ispira la pratica clinica”[7].

La centralità dell’interesse della ricerca, inizialmente in equilibrio tra lo studio della fisiopatologia dei sistemi neuronici e l’indagine sulle basi molecolari di tutti i processi connessi col dolore, dagli anni Ottanta si è andata progressivamente spostando sempre più verso l’analisi della fenomenica cellulare e molecolare, che oggi costituisce l’obiettivo tematico della massima parte dei progetti in questo campo. Lo stesso effetto di sommazione per accumulo temporale degli stimoli nocicettivi, peraltro noto da molto tempo, è stato oggetto di vari studi finalizzati alla comprensione del meccanismo molecolare e della sua ratio biologica.

Per comprendere le basi genetiche dell’accumulo o sommatoria o wind-up, David Bennett, Teodora Trendafilova e colleghi hanno effettuato un Genome Wide Association Study (GWAS) in volontari in buona salute, dal quale è emersa un’associazione significativa col gene SLC8A3 che codifica NCX3 (sodium-calcium exchanger type3).

Ottenuto questo dato, i ricercatori hanno provveduto ad effettuare uno studio comparato nel topo. Negli esemplari murini è stato subito rilevato che NCX3 è espresso nelle cellule nervose del corno dorsale del midollo spinale; poi è stato osservato il quadro che si determina con la delezione di NCX3. I topi privi di NCX3 presentavano una risposta normale di dolore acuto indotta dai comuni stimoli dolorifici, ma facevano registrare ipersensibilità alla seconda fase del test della formalina e danno da costrizione cronica, ossia in modelli di dolore neuropatico e infiammatorio.

I neuroni del corno dorsale mancanti di NCX3 mostravano un più elevato incremento del Ca²⁺ intracellulare a seguito della stimolazione ripetitiva, rallentato ricambio del calcio e risposta progressivamente accresciuta agli stimoli nocicettivi.

I ricercatori hanno allora sperimentato, per verifica, l’accresciuta espressione di NCX3 mediata da virus, e in tal modo hanno avuto conferma che l’aumentata attività della proteina scambiatrice Na⁺/Ca²⁺ determinava ridotta sensibilizzazione centrale.

In conclusione, i risultati di questo studio evidenziano l’importanza dell’efflusso di Ca²⁺ come evento chiave sottostante la sommazione temporale e la conseguente persistenza del dolore, indicando un nuovo bersaglio terapeutico e una nuova strategia di trattamento.

L’autrice della nota ringrazia la dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e invita alla lettura delle recensioni di argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE E NOTIZIE” del sito (utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).

Ludovica R. Poggi

BM&L-25 giugno 2022

www.brainmindlife.org

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La Società Nazionale di Neuroscienze BM&L-Italia, affiliata alla International Society of Neuroscience, è registrata presso l’Agenzia delle Entrate di Firenze, Ufficio Firenze 1, in data 16 gennaio 2003 con codice fiscale 94098840484, come organizzazione scientifica e culturale non-profit.

[1] V. nella sezione “IN CORSO”: Ludovica R. Poggi, Dolore cronico e danno neurodegenerativo. BM&L-Italia, Firenze 2010.

[2] L’indicazione bibliografica completa dei lavori indicati solo per autori e data in parentesi si trova nella bibliografia dell’articolo recensito.

[3] Note e Notizie 13-11-21 Scoperta una base funzionale del dolore spontaneo.

[4] Gli esempi sono tratti da Giuseppe Perrella, Introduzione allo studio delle basi neuroscientifiche del dolore. BM&L-Italia, Firenze 2005.

[5] Note e Notizie 23-10-21 Individuato il meccanismo di anedonia da dolore.

[6] Giuseppe Perrella, Il Disturbo Post-Traumatico da Stress (PTSD), p. 53, Dipartimento di Neuroscienze, Facoltà di Medicina e Chirurgia, Università Federico II, Napoli 2005; cfr. C. R. Chapman, Pain, pp. 1-6 in Encyclopedia of Cognitive Sciences, Nature Publishing Group, London 2003.